155
Farmakologia
wykłady prof. Konstantego Wiśniewskiego
AMB 1999/2000/2001
Wykład
Leki Układu Nerwowego Wegetatywnego (AUN)
Nerwowy układ wegetatywny jest niezależny od naszej woli. Decyduje on głównie o czynności naszych narządów, tkanek, o tempie przemian metabolicznych w komórce, Wytwarzaniu, magazynowaniu i wydatkowaniu energii. Dlatego z tego wychodząc farmakoterapia nerwowego układu wegetatywnego wpływa pośrednio na wiele innych układów.
Leki przydatne w leczeniu schorzeń AUN przydatne są także przy:
- nadciśnieniu,
- dusznicy piersiowej,
- stanach zapalnych i chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy,
- leczeniu schorzeń obwodowych naczyń krwionośnych,
- chorób dróg oddechowych (stanów spastycznych, astmach),
- leki te są w zasadzie jedynymi, które stosuje się w leczeniu chorób jelita grubego (szczególnie skurczy spastycznych przy stanie zapalnym),
- stosuje się je nawet przy leczeniu niektórych chorób OUN (np. ch. Parkinsona, otępienie starcze).
Układ nerwowy wegetatywny składa się z dwóch przeciwstawnych układów:
- parasympatycznego (cholinergicznego),
- sympatycznego (adrenergicznego).
PROSIMY NIE KSEROWAC W NOWYM AKADEMIKU!!
PNS składa się z części przedzwojowej, zwoju parasympatycznego (gdzie w synapsie wydzielana jest ACh) i części zazwojowej (na jej końcu także wydzielana jest ACh).
W SNS część przedzwojowa jest krótsza. We włóknie przedzwojowym mediatorem jest także ACh, ale na zakończeniu wydzielana jest A.
Aktywność obu okładów zależy od ilości uwalnianych na ich zakończeniach ACh i A.
SNS jest układem wysiłku, który mobilizuje organizm do zwiększonej pracy (tzw. układ endotropowy). Natomiast PNS to układ odnowy, wypoczynku, który mobilizuje ustrój do odbudowy energii zużytej do wysiłku.
SNS
PNS
- rozszerzenie źrenicy
- wzrost ciśnienia śródgałkowego
oko
- akomodacja na krótką odległość
- zwężanie źrenicy
- łzawienie
- wysuszanie
błony śluzowe
- zwiększone wydzielanie śluzu
- wzrost częstości i siły skurczu
serce
- zwolnienie i osłabienie siły skurczu
- rozszerzenie oskrzeli
- zahamowanie wydzielania śluzu
oskrzela
- zwężenie oskrzeli
- wzrost wydzielania śluzu
- skurcz zwieraczy
- hamuje perystaltykę i wydzielanie
p.pok.
- rozkurcz zwieraczy
- pobudzenie perystaltyki i wydzielania
- skurcz naczyń obwodowych
naczynia
- rozkurcz naczyń obwodowych
- pobudzenie wydzielania
nadnercza
- zahamowanie wydzielania
- zahamowanie wydzielania
ślinianki
- pobudzenie wydzielania
- pocenie się
skóra
Powyższe objawy możemy uzyskać stosując odpowiednie leki, które pobudzają lub hamują SNS/PNS.
Fizjologicznie w organizmie występuje pewna równowaga pomiędzy tymi dwoma układami; w nocy ma przewagę PNS, a w dzień SNS.
PROSIMY NIE KSEROWAC W NOWYM AKADEMIKU!!
Leki Pobudzające Zakończenia Nerwów PNS
ACh po łączy się ze swoim receptorem i w ten sposób przekazuje pobudzenie komórce efektorowej. Prawie natychmiast po związaniu się z receptorem cząsteczka ACh jest rozkładana przez acetylocholinesterazę (AChE) – 0,05s.
Im więcej ACh tym większa parasympatykotonia (pobudzenie PNS).
Receptor ACh to kompleks lipidowo-białkowy wbudowany w błony komórkowe. Wychwytuje on ACh (swoista wrażliwość) i przesyła informację do komórki. Związki pobudzające ten receptor to agoniści receptora cholinergicznego. Część anionowa ACh wiąże się z częścią anionową receptora, a jej grupa estrowa z częścią kationową receptora. Związanie ACh z receptorem powoduje przejściową zmianę jego konformacji, co otwiera kanał receptorowy i umożliwia napływ do wnętrza komórki Na+ i wypływ K+ (depolaryzacja błony komórkowej). Prawie natychmiast po połączeniu AChE rozkłada ACh do choliny i kw. octowego.
Istnieją pewne różnice w reakcji na ACh.
Po dożylnym podaniu ACh następuje ↓RR, natomiast gdy podamy ACh w bardzo dużej dawce to RR↑.
Przy nadmiarze ACh z receptorem łączy się nie jedna, ale dwie cząsteczki ACh. Uniemożliwia to rozłożenie ich przez AChE, przez co receptor staje się zablokowany i w ten sposób ↑RR. Świadczy to o pewnym mechanizmie działania ACh
ACh po dożylnym podaniu wywołuje ↓HR i ↓RR, co zależy od receptorów muskarynowych (w zakończeniach narządowych). Obserwowana nieco później reakcja odwrotna zależna jest od receptora nikotynowego (w zwojach). Jeżeli np. za pomocą atropiny wyłączymy fazę muskarynową – wówczas zaobserwujemy ↑RR ↑HR po podaniu ACh, gdyż zacznie ona oddziaływać także na receptor w SNS pobudzając wydzielanie NA (stąd ↑RR i ↑HR). Możemy także wzmocnić działanie ACh poprzez blokowanie jej rozkładu.
Estry choliny:
- metacholina (czas rozkładu – 30min),
- karbachol (czas rozkładu – kilka godzin),
- betanechol (jw.),
Przypominają budową ACh. Są bardziej oporne na działanie AChE – stąd ich większa aktywność. Stosujemy je w stanach skurczowych naczyń (tętnic kończyn dolnych), jaskrze, atoniach jelit (głównie pooperacyjnych).
Alkaloidy:
- muskaryna
- pilokarpina
- arekolina
Muskaryna nie ma praktycznego zastosowania. Występuje w muchomorze Amanita muscaria.
Pilokarpina jest otrzymywana z liści krzewu Pilocarpus jaborandi. Działa na zakończenia PNS głównie w gruczołach wydzielniczych (zarówno na receptory M i N). Niegdyś była stosowana przy zatruciach – po jej podaniu pacjent wydalał do 5l moczu w ciągu doby. Działa pobudzająco na OUN. Najczęściej jest stosowana w postaci 2% roztworu w okulistyce.
Arekolina ma zastosowanie w weterynarii.
Leki działające pośrednio:
- odwracalne (hamują AChE na kilka godzin)
- nieodwracalne (hamują ją na co najmniej kilkanaście godzin)
Związki odwracalne mają działanie zarówno muskarynowe, nikotynowe jak i na OUN.
Stosujemy je w atonii pooperacyjnej jelit, przy nietrzymaniu moczu, w jaskrze, przy znużeniu mięśni (miastenia gravis).
Przy obniżonym poziomie ACh (ch. Alzheimera, otępienie starcze) nie można stosować tu ezeryny, czy prostygminy, bo hamują one AChE nie tylko w OUN, ale także na obwodzie (działanie niepożądane). Można natomiast stosować nową II generację inhibitorów.
PROSIMY NIE KSEROWAC W NOWYM AKADEMIKU!!
Są to:
1. Takryna 160mg/d
Działa długo 5-6h, głównie na AChE ośrodkową i minimalnie na obwodową. Wprowadzona w 1993 roku. Działa hepatotoksycznie – 50% chorych miało poważne uszkodzenia wątroby. Wzmaga niekorzystnie perystaltykę jelit.
2. Donepezil 5mg/d
Przełom w terapii – 1996r. Okres T½ =70h. Działa silniej hamująco na AChE niż takryna. Praktycznie brak działań niepożądanych i hepatotoksycznych. Znacznie poprawia funkcje poznawcze. Skuteczność 65%.
3. Metrifonat 0,3-0,65 mg/kg/d
Związek fosforoorganiczny, działa głównie na OUN. Wprowadzony w USA w 1998r. Przy dawce 0,3 mg/kg wykazuje 50% zahamowanie AChE, a przy dawce 1,5 mg/kg – 90%. T½ ≈50dni. Skuteczność 65%, dobrze tolerowany.
4. Rivastigmina 2mg/kg/d
Ośrodkowy inhibitor AChE 3mg wykazuje 40% zahamowanie enzymu; przy 2x3mg – 60%. Jednak przy wzroście dawki pojawiają się obwodowe działanie niepożądane. Działa 10h.
5. Eptastigmina 13mg/kg/d
Pochodna fizostygminy. Działa od niej dłużej i bardziej selektywnie. 12mg daje 12% zahamowanie, a 24mg – 45%. Znacznie poprawia zdolności intelektualne. Skuteczność – 30%.
6. Galantamine 30mg/kg/d
Alkaloid z pierwiosnka. Dawka 15-40mg daje 60% zahamowanie AChE. Działa do 30h. Najlepiej poprawia funkcje poznawcze. U osób wrażliwych może powodować wymioty. Skuteczność 74%.
7. Hupercine H 0,25mg/kg/d
Alkaloid pochodzący z Chin. Był tam stosowany do leczenie myasthenia gravis – uzyskiwano znaczną poprawę w 90% przypadków. W leczeniu otępień daje ≈60% poprawy. Może niekiedy powodować takie skutki uboczne, jak wymioty i nudności.
PROSIMY NIE KSEROWAC W NOWYM AKADEMIKU!!
Wyżej wymienione leki daję szansę na skuteczną terapię otępień starczych i ch. Alzheimera.
Związki nieodwracalne to środki owadobójcze (niegdyś gazy bojowe). Są to związki fosforoorganiczne takie jak:
- Systox
- Azofos
- Karbanyl
Zastosowanie PNS+:
1. Atonia pooperacyjna przewodu pokarmowego, dróg moczowych:
- betanechol
- chlorowodorek metacholiny
- neostygmina
- pirydostygmina
2. Jaskra:
- karbachol
- izoptokarbachol (roztwór)
- pilokarpinum hydrochloricum
- physostigminum salicylicum
3. Myasthenia gravis:
- fizostygmina
...