29.02.2012 Wykład 3
TEMAT: Białka powierzchni komórkowej. Cząsteczki adhezyjne.
Białka powierzchni komórkowej:
1) cząsteczki adhezyjne
2) receptory błonowe:
a. metabotropowe
b. jonotropowe
c. katalityczne
Cząsteczki adhezyjne (CAM Cell Adhesion Molecules) – to białka obecne na powierzchni komórek regulujące procesy:
o oddziaływania ze sobą poszczególnych komórek
o oddziaływania komórek z macierzą zewnątrzkomórkową
o pozwalają na migrację komórek
Adhezja komórek ma kluczowe znaczenie w procesach:
- konstrukcji tkanek i morfogenezie
- integralności komórek,
- regeneracji,
- patologii tkanek.
CAM:
- to ważna grupa białek a zaburzenia związane z nimi są podstawą wielu stanów chorobowych
- np., białko ICAM-1 jest receptorem dla białek rhinowirusów wywołujących większość infekcji górnych dróg oddechowych
Od ekspresji różnych białek adhezyjnych przez komórki nowotworowe zależy ich zdolność do inwazyjności i tworzenia przerzutów.
W adhezji biorą udział następujące rodziny białek:
o kadheryny
o selektyny
o białka podobne do naskórkowego czynnika wzrostu (EGF)
o integryny
o białka należące do nadrodziny immunoglobulin
Pierwsze trzy biorą udział przede wszystkim w oddziaływaniu pomiędzy komórkami. Integryny natomiast służą głównie do wiązania się z macierzą międzykomórkową.
Rodzaje połączeń międzykomórkowych:
1) mechaniczne ( desmosomy)
2) barierowe – zwarte połączenia nie przepuszczające jonów ani cząsteczek
3) komunikacyjne – obszary wymiany metabolitów i jonów np. połączenia szczelinowate, podstawową jednostką strukturalną jest konekson zbudowany z koneksyn
INTEGRYNY
To białka transbłonowe, glikoproteiny łączące błonę komórkową z macierzą. Występują w postaci heterodimerów. Składają się z podjednostek: a i b. W obrębie cytoplazmatycznej części łańcucha b znajdują się domeny, które oddziaływają z filamentami aktyny.
Każdy z łańcuchów posiada:
- krótką karboksylową część cytoplazmatyczną,
- dużą aminoterminalną część zewnątrzkomórkową,
- część śródbłonową.
Pośredniczą one w adhezji komórek do podłoża, migracji leukocytów przez ściany naczyń krwionośnych, a także w agregacji płytek krwi.
Adhezja komórkowa w której uczestniczą integryny zależna jest od jonów Ca2+ zostają związane one przez specjalne domeny w obrębie części pozakomórkowej łańcucha alfa.
W obrębie cytoplazmatycznej części łąncucha beta znajdują się domeny, które oddziałują z filamentami aktyny przez białka łączące (talina czy winkulina).
Wykryto 14(18) podjednostek alfa i 8 beta – tworzą one 20 różnych kombinacji. Nie wszystkie z możliwych kombinacji występują in vivo.
W zależności od budowy łańcucha beta można integryny podzielić na kilka tzw. rodzin. Najlepiej poznane są integryny z rodzin beta1, beta2, beta3.
Rodzina beta 1 obejmuje – antygeny późnej aktywacji – VLA (very late antigens). Pojawiają się na limfocytach T dopiero po 2-4 tygodniach po ich aktywacji.
Występują przede wszystkim na leukocytach i rozpoznają sekwencję aminokwasową: arginina-glicyna-kwas asparaginowy. Sekwencja ta występuje m.in. w fibronektynie i lamininie i umożliwia leukocytom wędrówkę po organizmie.
Integryny z rodziny beta2 pełnią funkcje głównie w procesach przylegania leukocytów do fibroblastów, śródbłonka, keratynocytów. Wiążą także niektóre składniki dopełniacza i fibrynogen, ułatwiając w ten sposób reakcje immunologiczne. Mogą także: stymulować funkcję cytobójczą limfocytów T i NK przyczyniając się do eliminacji komórek zdolnych do metastazy.
Rodzina integryn beta3:
- biorą udział w procesach przylegania do różnych typów komórek do:
-śródbłonka,
- składników macierzy pozakomórkowej m. in. komórek nowotworowych i będących w trakcie morfogenezy.
Ligandami dla integryn beta3 są:
- czynnik von Willebranda,
- witronektyna,
- fibrynogen.
Wiążą się one z białkami macierzy pozakomórkowej: fibronektyna, laminina, włóknik, kolageny, czynnik van Willebanda, wibronektyna, białka ahdezyjne innych komórek należących do nadrodziny immunoglobulin.
SELEKTYNY
Rodzina białek adhezyjnych pomiędzy leukocytami a komórkami śródbłonka. Są to transbłonowe białka typu lektyn wiążące reszty węglowodanowe oligocukrów i glikoprotein, których funkcja zależy od jonów wapnia. Posiadają rozbudowaną aminoterminalną część zewnątrzkomórkową i mniej poznane część transbłonową i cytoplazmatyczną.
Rodzaje selektyn:
1) E – śródbłonkowa (endotelialna) – uczestniczy w procesie adhezji neutrofilów w czasie procesu zapalnego
2) L – obecna na powierzchni leukocytów, granulocytów, monocytów w ich adhezji do śródbłonka
3) P – transbłonowe białka płytek krwi regulujące sekrecję m.in. czynników krzepnięcie
Selektyny mogą zatrzymywać krążące komórki nowotworowe w tkankach docelowych, np.:
- Selektyna P wiąże się z komórkami raka płuc, sutka i okrężnicy również umożliwia ich interakcję z trombocytami i powstanie agregatów komórkowych.
KADHERYNY
białka typu CAM będące transbłonowymi glikoproteinami z wysoką zawartością kwasu sialowego.
Należy do nich 12 różnych białek:
- E-kadheryna (umomorulina) – nabłonkowa
- N-kadheryna (neuralna)
- kadheryna P (łożyskowa)
- R-kadheryna,
- T-kadheryna,
Składają się z części pozakomórkowej, z pojedynczej części transbłonowej oraz z karboksyterminalnej części cytoplazmatycznej. Region aminoterminalny jest najdłuższy, domena transbłonowa – najkrótsza.
Kadheryna na powierzchni jednej komórki wiąże się z taką samą kadheryną na powierzchni drugiej komórki – wiązanie homofilowe.
Kadheryny są zdolne do zapewnienia adhezji komórek, nawet przy braku innych cząsteczek adhezyjnych z pozostałych rodzin.
Podział:
o klasyczne – w przylegających komórkach odcinki aminoterminalne odpowiadają za oddziaływania kadheryna – kadheryna, domeny cytoplazmatyczne tych białek są zasocjowane z filamentami aktynowymi,
o desmosomowe – transbłonowe składniki desmosomów (desmogleiny, desmokolliny)
o protokadheryny
o atypowe
Zaburzenie ekspresji i/lub obniżenie czynności kadheryn wiąże się ze wzrostem inwazyjności komórek nowotworowych pochodzenia nabłonkowego.
Słabsza ekspresja kadheryny E w: raku żołądka, sutka i stercza.
Zmieniona aktywność adheryn może wynikać z mutacji genów kodujących te cząsteczki.
Geny kodujące kadheryny zalicza się do grupy tzw. supresorów inwazyjności nowotworowej.
BIAŁA ADHEZYJNE EGF
białka transbłonowe zawierające w swojej sekwencji podobne do naskórkowego czynnika wzrostu (EGF). Są jeszcze mało znane, uczestniczą we wczesnej embriogenezie.
BIAŁKA Z NADRODZINY IMMUNOGLOBULIN
Funkcje tych białek dotyczą rozpoznania powierzchni. Uczestniczą w rozpoznawaniu powierzchni komórkowych. Podstawową jednostka strukturalną jest domena. Składa się z około 100 aminokwasów – przypomina domeny immunoglobulin.
Na podstawie podobieństw sekwencji białek adhezyjnych z rodziny immunoglobulin można wyróżnić:
o podrodzinę białek N – CAM (Neural-CAM) – najlepiej poznanym białkiem tej rodziny jest N-CAM, prócz zewnątrzkomórkowej domeny C2 zawiera szereg powtórzeń domen fibronektyny
o z podrodziny CEA najbardziej znany jest antygen CEA (w raku okrężnicy)
- białka podrodziny L1 – uczestniczą one we wzroście i ukierunkowaniu aksonów komórek nerwowych
- białka z podrodziny CD2,
- podrodzina białek niesklasyfikowanych.
W adhezji rolę odgrywa też cytoszkielet.
2