Farmakodynamika
czyli jak zapewnić lekom właściwą dystrybucję i przeżycie.
Losy jednej pigułki:
· musi być rozpuszczalna w wodzie
· musi przeżyć kontakt z kwasem solnym w żołądku, zostać wchłonięta w jelitach i dostać się do krwioobiegu
· musi być odporna na enzymy w wątrobie
· oraz na enzymy zawarte we krwi
· lek lipofilowy może być zatrzymany w tkance tłuszczowej
· anionowy może być związany przez białka osocza krwi
· kationowy może być związany przez kwasy nukleinowe
· musi uniknąć wydalenia przez nerki lub przewodem żółciowym
· jeśli celem jest CUN musi pokonać barierę krew-mózg
· jeśli działa na enzymy musi przejść przez błonę komórkową
Czynniki wpływające na dotarcie leku do celu
· stabilność chemiczna
Leki z labilnymi chemicznie grupami powinny być podawane dożylnie albo należy zabezpieczyć labilne grupy. Przykłady: penicyliny- zawierają pierścień laktamowy wrażliwy na hydrolizę, leki cholinergiczne - zawierają grupę estrową wrażliwą na hydrolizę.
· stabilność metaboliczna
Reakcje pierwszej fazy: niespecyficzne enzymy (głównie w wątrobie) dodają polarne grupy (utlenianie) lub "demaskują" ukryte grupy polarne (demetylacja). Bardziej polarne substancje są skuteczniej wydalane w nerkach.
Reduktazy redukują: NO2, N=N, C=O
Esterazy hydrolizują estry i amidy
Reakcje drugiej fazy: reakcje sprzęgania polarnych grup prowadzą do jeszcze większej polarności. Fenole, alkohole i aminy tworzą O lub N glikozydy kwasu glukuronowego.
· równowaga hydrofilowo - hydrofobowa
Dostatecznie hydrofobowy aby pokonać błonę komórkową a jednocześnie nie być wchłonięty przez komórki tłuszczowe. Gazy znieczulające czy dożylne środki znieczulające są zbyt hydrofobowe i należy je precyzyjnie dawkować aby nie przekroczyć nasycenia w komórkach tłuszczowych. Najbardziej efektywne są leki gdzie pKa jest mniejsze niż 8 a większe niż 6. Sulfonamidy- całkowicie zjonizowanie, nie przenikają przez ścianki jelita, używane przy infekcjach żołądkowo jelitowych.
· dawkowanie
Aby zapewnić w miarę stałe stężenie leku we krwi (problem np. podawania insuliny).
Różnice w metabolizmie: waga (ilość tkanki tłuszczowej), wiek, płeć, rasa, dieta, środowisko, wysokość npm, pora dnia.
Interakcje z innymi lekami.
Niektóre leki przeciwcukrzycowe są wiązane przez osocze i nieaktywne - aspiryna uwalnia je - groźba przedawkowania.
Leki przeciwzakrzepowe i aspiryna.
ZGODNOŚCI LEKÓW POD KĄTEM FARMAKODYNAMIKI (POPRAWA WŁAŚCIWOŚCI)
· wymiana podstawników - zmienić pKa i własności hydrofobowe
· modyfikacje steryczno elektronowe - aby zwiększyć stabilność chemiczną i metaboliczną
· blokery metaboliczne - aby zatrzymać metabolizm leku np. octan megestrolu jest utleniany przy pozycji 6 i polarną grupą usuwany z organizmu; grupa metylowa zabezpiecza to miejsce i wydłuża aktywność leku
· usuwanie grup podatnych na metabolizm - utlenianie, hydroksylacja, oksylacja, deaminacja, zastąpienie Me przez Cl, modyfikacja grupy -OH
PROLEKI (substancje nieaktywne metabolizowane do postaci aktywnych)
· aby poprawić przenikalność przez błony: COOH może być istotna dla oddziaływań z receptorem ale uniemożliwia przejście przez błonę; N-demetylacja to powszechna reakcja metaboliczna w wątrobie - pierwszo i drugorzędowe aminy można metylować zwiększając możliwość przejścia przez błonę komórkową, można w ten sposób także dostarczać zmodyfikowane aminokwasy czy zasady nukleinowe (pochodna uracylu wiążąca kowalencyjnie obie nici DNA)
· aby wydłużyć aktywność: 6-merkaptopuryna (osłabia ona odpowiedź immunologiczną) jest zbyt szybko eliminowana z organizmu. Azatiopryna jest przekształcana chemicznie (bez pośrednictwa enzymów). Stopień przemiany można zwiększać poprzez grupy funkcyjne wyciągające elektrono (NO2)
Relanium i librium - środki uspokajające - aby zapewnić długotrwałe podtrzymywanie stężenia leku w organizmie można dodać dużą grupę lipofilową. Wtedy większość leku będzie składowana w tkance tłuszczowej i systematycznie uwalniana do krwioobiegu. Przykładem mogą być pochodne pleuromutyliny.
· aby zamaskować efekty uboczne i toksyczność - kwas salicylowy jako lek przeciwbólowy. Grupa estrowa zapobiega krwawieniu żołądka.
Cyklofosfamid (przeciwnowotworowy) nietoksyczny. W komórkach nowotworowych są duże ilości enzymu fosforamidazy co zapewnia selektywność choć niezbyt wysoką.
GRUPY BIOIZOSTERYCZNE
Grypy chemiczne mogące zastępować inne grupy bez zmiany aktywności chemicznej. Np. zastąpienie wiązania peptydowego (łatwość hydrolizy) przez wiązanie podwójne. Grupy te są specyficzne dla danego leku i białka z którym oddziałują.
WYKAZ LEKÓW KTÓRYCH WYDALANIE JEST UZALEŻNIONE GŁÓWNIE OD CZYNNOŚCI NEREK
Amikacyna
Cefalorydyna
Cefazolina
Kolistyna
Doksycyklina
Gentamycyna, Kanamycyna
Sisomycyna
Streptomycyna
Tobramycyna
Wankomycyna
WYKAZ LEKÓW KTÓRYCH WYDALNIE PRZEBIEGA GŁÓWNIE DROGĄ ŻÓŁCIOWĄ LUB INNYMI DROGAMI NIENERKOWYMI
Acetaminofen
Chloramfenikol
Chlordiazepoksyd
Cyklosporyna
Diazepam
Digitoksyna
Fenotiazyny
Fenytoina
Flurazepam
Heparyna
Klindamycyna
Klonidyna
Kodeina
Morfina
Nalokson
Pentobarbital
Petydyna (Dolargan)
Propranolol
Przeciwdepresyjne
Rezerpina
Rifampicyna
Steroidy (wszystkie)
Teofilina
Trójpierścieniowe liki przeciwdepresyjne
WYKAZ LEKÓW KTÓRYCH WYDALANIE PRZEBIEGA ZARÓWNO DROGĄ NIENERKOWĄ JAK I NERKOWĄ
Ampicylina
Cefalotin
Diazoksyd
Digoksyna
Dikloksacylina
Etambutol
Fenobarbital
Guanetydyna
Karbenicylina
Kloksacylina
Linkomycyna
Metotreksat
Metycylina
Nafcylina
Oksacylina
penicylina G
Prokainamid
DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE LEKÓW
Omawianie tego tematu należałoby zacząć od przypomnienia definicji leku. Wg Światowej Organizacji Zdrowia WHO Lek jest to substancja lub produkt stosowany zgodnie ze wskazaniami lekarskimi w celach lecznicznych, zapobiegawczych lub diagnostycznych, względnie do zmodyfikowania czynności fizjologicznych.
Jak powszechnie wiadomo wszystkie leki posiadają pewne działania uboczne, które mogą wzmacniać korzystne działanie leku lub mogą być traktowane jako działania niepożądane. Jednakże obecnie rzadko jest używane pojęcie działania uboczne; ze względu na częstość stosowania leków i niebezpieczeństwo powstawania powikłań polekowych większą wagę przywiązuje się do pojęcia działania niepożądane. Określa ono każde zjawisko szkodliwe, niezamierzone, niepożądane, występujące po zastosowaniu leku w dawkach przeciętnie stosowanych, zgodnie ze wskazaniami i intencją pomocy choremu. Ponieważ nie ma leku które nie wywołują takiego efektu słuszne wydaje się więc stwierdzenie że jeśli lek nie posiada działań niepożądanych to istnieje uzasadnione podejrzenie że nie posiada również znaczącego działania terapeutycznego. Wiadomo również że rozpatrują efekty działania danego leku, pod uwagę należy brać dawkę, w której lek może być zastosowany. Właściwa dawka odróżnia truciznę od lekarstwa.
Pojęcie toksyczność leków powinno obejmować takie zagadnienia jak:
1. Działania niepożądane leków
2. Ostre zatrucia lekami
3. Zatrucia przewlekłe
I. Klasyfikacja przyczyn powstawania niepożądanych działań leków
a) mechanizmy zależne od cech leku
· podobieństwo budowy chemicznej
· polarność leku
· wydalanie leku - pH krwi i moczu
· krzywe zależności pomiędzy różnymi działaniami leku a dawką
· sumowanie się działań niepożądanych leków
· odmienne działanie leku w różnych fazach jego wpływu na ustrój
· zaburzenia w biodostępności leku
· interakcje leków
b) mechanizmy zależne od cech osobniczych i stanu fizjologicznego organizmu przyjmującego lek
· wiek i płeć zwierzęcia
· dieta i wysiłek fizyczny
· skład ciała- rozmieszczenie leku
· wydolność układów i narządów
· konstytucja enzymatyczna
· zmiany działania leków w różnych okresach fizjologicznych
· podatność na mutagenne działanie leków
c) mechanizmy zależne od cech patofizjologicznych choroby, z powodu której lek jest stosowany
· zaburzenia wchłaniania
· zaburzenia transportu i dystrybucji
· zmiany w reaktywności na lek
· nabyte zmiany w metabolizmie leku
· wrodzone lub nabyte zmiany wydalania leku
· alergia
· interakcje leku z zaburzeniami homeostazy wywołane chorobą podstawową
Widać, że znajomość danych patofizjologicznych może ułatwić zapobieganie działaniom niepożądanym. jednakże najczęściej stosowany podziała działań niepożądanych jest oparty o działanie:
- zależne od dawki - im większa dawka tym większa toksyczność narządowa leku
- niezależne od dawki - do tej grupy działań niepożądanych zliczamy przede wszystkim reakcje alergiczne
- inne np. odległe efekty działania leków czy dysbakteriozy po stosowaniu leków przeciwbakteryjnych
Działania niepożądane zależne od dawki nie wymagają szerszego komentarza, pomocne będą wiadomości z farmakologii, które dostarczają przykłady leków o działaniu hepato, nefrotoksycznym czy drażniącym przewód pokarmowy. jako działania niepożądane leków wystąpić mogą również polekowe zaburzenia układu oddechowego, zaburzenia układu krążenia, hematologiczne powikłania polekowe, polekowe zaburzenia hormonalne, kolagenozy i uszkodzenia skóry.
Znane są również polekowe zaburzenia neurologiczne oraz uszkodzenia narządu wzroku, słuch i równowagi. Wiadomo również że im większa dawka tym większe działanie toksyczne na dany narząd. Wynikają stąd jasne zasady optymalizacji przewlekłej farmakoterapii i terapii skojarzonej, np. nie łączymy leków o podobnych działaniach niepożądanych.
Zagadnieniem toksyczności narządowej wiąże się problem zatruć przewlekłych. Z definicji słownikowej wynika, że zatrucie przewlekłe jest procesem chorobowym powstającym w warunkach przewlekłego narażenia na substancję toksyczną w tym przypadku na lek., Dlatego najczęściej symptomami zatrucia przewlekłego danym lekiem są nasilone objawy niepożądane, najczęściej zależne od dawki. Jak wspomniano działania niepożądane niezależne od dawki to przede wszystkim polekowe odczyny alergiczne.
U podłoża objawów klinicznych leżą odczyny alergiczne zaliczane do jednego z czterech typów reakcji nadwrażliwości czyli:
· typu I - reakcje anafilaktyczne, np. wstrząs anafilaktyczny
· typu II - odczyny cytotoksyczne np. niedokrwistość hemolityczna
· typu III - odczyny typu kompleksów immunologicznych np. choroba posurowicza i pokrzywka
· typu IV - opóźnione odczyny typu komórkowego np. wyprysk
Wobec różnorodności odpowiedzi immunologicznej na wprowadzony czynnik uszkadzający obraz kliniczny jest bardzo różnorodny - od zmian miejscowych do wielonarządowych i układowych.
Z klinicznego punktu widzenia wyróżniono następujące kliniczne odczyny alergii polekowej:
wstrząs anafilaktyczny
chorobę posurowiczą
zmiany hematologiczne
zmiany w układzie oddechowym
odczyny skórne
alergiczne zapalanie naczyń krwionośnych
Do objawów niepożądanych wywołanych przez leki możemy również zaliczyć dysbakteriozy wywołane np. przez antybiotyki których efektem mogą być wtórne infekcje grzybicze. Działaniami niepożądanymi sprawiającymi obecnie wiele problemów terapeutycznych są polekowe upośledzenia odporności ustroju. Przykładowymi lekami mogącymi wywołać taki efekt mogą być:
antymetabolity i związki alkilujące
antybiotyki, alkaloidy i enzymy (o działaniu immunosupresyjnym)
surowice antylimfocytarne
Osobnymi zagadnieniami są problemy kancerogenezy polekowej i kliniczne zespoły spowodowane niepożądanym działaniem leków hormonalnych.
Ostre zatrucie według słownika terminów stosowanych w toksykologii jest to proces chorobowy wywołany poprzez truciznę wchłoniętą do organizmu w dawce jednorazowej, charakteryzujący się na ogół dużą dynamiką objawów klinicznych. Rozważając problem jakich objawów możemy się spodziewać u pacjenta zatrutego lekami, stwierdzić należy w zasadzie że w zależności od substancji, która wywołała zatrucie możemy spodziewać się wszystkich zaburzeń spotykanych w patofizjologii zwierzęcia.
II. Wybrane zespoły objawów toksycznych
zespół cholinergiczny
zespół cholinolityczny (antycholinergiczny)
zespół sympatykomimetyczny
Zagadnienia dotyczące leczenia ostrych zatruć lekami
pamiętajmy o tym że leczenie przyczynowe polega na:
przerwaniu kontaktu z trucizną
ocenie i podtrzymaniu podstawowych czynności życiowych
usunięciu niewchłoniętej trucizny
przyspieszeniu eliminacji trucizny z organizmu
stosowaniu odtrutek
Dalsze postępowanie jest zgodne z zasadami intensywnej terapii i polega na:
utrzymaniu wydolności układu oddechowego
utrzymaniu wydolności układu krążenia
wyrównaniu zaburzeń równowagi kwasowo zasadowej
wyrównaniu zaburzeń gospodarki wodno elektrolitowej
pokryciu zapotrzebowania energetycznego
W jaki sposób usystematyzować więc objawy i leczenie ostrych zatruć lekami jeżeli w przeciętnej lecznicy jest 300 preparatów? Zacznijmy od tych które są uważane za leki bezpieczne.
III. Zatrucia wywołane przez nienarkotyczne leki przeciwbólowe
Paracetamol (acetaminofen) popularny lek o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. jest aktywnym metabolitem fenacetyny, która jako pochodna aniliny (dawniej dostępna na naszym rynku) została skreślona z lekospisu z powodu licznych i niebezpiecznych działań niepożądanych. Paracetamol wprawdzie nie drażni śluzówki przewodu pokarmowego, ma potencjalnie mniejsze działanie nefrotoksyczne niż anilina, lecz najpoważniejszym zagrożeniem związanym z jego stosowaniem jest uszkodzenie wątroby, które występuje wyłącznie po przedawkowaniu leku. Wyraźne objawy hepatotoksyczności obserwowano po zastosowaniu dawek kilkakrotnie przewyższających maksymalną dawkę terapeutyczną, a związane było to z wyczerpaniem zapasów glutationu. Jest to tripeptyd (glicyna, kwas glutaminowy, cysteina) główny donor grup sulfhydrylowych w reakcjach redukcyjno oksydacyjnych i ważny czynnik neutralizujący wolne rodniki (działanie antyoksydacyjne). Większe ryzyko wystąpienia uszkodzenia wątroby po paracetamolu występuje u osobników z indukcję enzymów wątrobowych zwłaszcza u przegłodzonych.
Faktem jest, że w dawce terapeutycznej lek ten jest lekiem bezpiecznym.
Dawka toksyczna dla psa (dużego) zgodnie wynosi powyżej 6 g. Przyjmuje się że dawka większa niż 150 mg/kg m.c. może wywołać objawy toksyczne. A dawka potencjalnie śmiertelna to 10-25 g.
Objawy zatrucia:
bóle brzucha, nudności, wymioty
żółtaczka
hipoglikemia\
skaza krwotoczna
kwasica metaboliczna
oliguria
senność, stupor, śpiączka
W ciężkich zatruciach zwykle jako wtórne uszkodzenie mięśnia sercowego.
Leczenie: odtrutką jest N-acetylocysteina. Dawkowanie N-ac: 150 mg/kg m.c. i.v. w pierwszych 15 min., potem 50mg/kg m.c. w 5% roztworze glukozy w ciągu 4 godzin a następnie 100 mg/kg w ciągu 16 godzina. Łączna dawka wynosi 300 mg/kg w ciągu doby. Mechanizm działania N-ac polega na dostarczeniu cysteiny niezbędnej do syntezy glutationu w wątrobie. W leczeniu objawowym należy przeciwdziałać hipoglikemii i kwasicy.
Grupą leków często stosowaną są niesteroidowe leki przeciwzapalne NLPZ. Ze względu na zróżnicowaną budowę chemiczną oraz dużą liczbę dostępnych preparatów, możemy je umownie podzielić na te o większej i mniejszej toksyczności.
Większa toksyczność: dawka toksyczna = 5x dawka terapeutyczna - są to przykładowo: fenylobutazon, kw. mefenamowy czy piroksykam.
Mniejsza toksyczność: dawka toksyczna = 10x dawka terapeutyczna - są to: diklofenak. ibuprofen lub indometacyna.
Toksyczność tych leków wiąże się przede wszystkim z działaniem:
ulcerogennym (wrzodotwórcze)
drgawkotwórczym
nefrotoksycznym
hepatotoksycznym
Wtórnie dołączają się zmiany m. in. w układzie krzepnięcia krwi, zaburzenia w układzie krążenia, przesunięcia elektrolitowe i zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej.
Leczenie: postępowanie objawowe, czyli leczenie drgawek, hipotensji, śpiączki, ostrej niewydolności nerek, ostrej niewydolności wątroby, kwasicy metabolicznej.
KWAS ACETYLOSALICYLOWY
Rozwinięcie się zespołów klinicznych objawów zatrucia, a także postępowanie i rokowanie zależą od stężenia salicylanów we krwi (konieczność oznaczenia poziomu w surowicy).
Objawy zatrucia:
nudności, wymioty
zawroty głowy, szum w uszach
pobudzenie, niepokój
wzmożenie odruchów neurologicznych
przyspieszony i pogłębiony oddech
senność, śpiączka
drgawki (obrzęk mózgu)
wtórnie wystąpić może tachykardia i zaburzenia rytmu
duszność, rozlane rzężenia (toksyczny obrzęk płuc)
hipertermia
hipoglikemia
zaburzenia elektrolitowe
koagulopatie, DIC
rabdomioliza
oliguria
Leczenie: wykonać płukanie żołądka, jeżeli czas od zatrucia nie przekracza 1 do 2 godzin. Leczenie objawowe powinno obejmować podawanie tlenu (ze względu na zwiększone zużycie). Uzupełnianie płynów i elektrolitów oraz wyrównywanie zaburzeń równowagi kwasowo zasadowej. w przypadkach krwawień należy podać witaminę K. stosuje się forsowną diurezę z alkalizacją moczu z odpowiednim dodatkiem jonów potasowych. W ciężkich zatruciach przy utrzymującej się kwasicy wskazane jest zastosowanie hemoperfuzji lub hemodializy. Postępowanie w leczeniu kwasicy oraz obrzęku mózgu i płuc wg obowiązujących zasad.
IV.Zatrucia wywołane przez wybrane leki stosowane w chorobach układu naczyniowego.
...