Wykład z fizjologii – Limfocyty
(...)
To jest początek wykładu, którego nie mam bo się spóźniłem
(...)
Układ immunologiczny charakteryzuje genetycznie zdeterminowana zdolność do swoistego rozpoznania ogromnej liczby obcych antygenów (możliwość reagowania). To zjawisko tłumaczy teoria selekcji klonalnej, która dotyczy zarówno limfocytów T, jak i limfocytów B. Założenie tej teorii mówi, że każdy immunokompetentny organizm posiada swoistość zależną od receptorów na powierzchni antygenu. Dlatego powstające klony komórkowe posiadają receptory o tej samej swoistości. Wśród komórek potomnych znajdują się komórki plazmatyczne, które syntetyzują i wydzielają przeciwciała o tej samej swoistości, powinowactwie i tym samym idiotypie jak receptory komórki pierwotnej.
- swoistość limfocytów zależy od receptorów na ich powierzchni
- interakcja określonego antygenu z receptorem stymuluje komórki do proliferacji – powstaje zatem klon komórek mających receptory o tej samej swoistości
idiotyp – zbiór idiotopów znajdujących się na 1 cząsteczce przeciwciała.
Limfocyty B
Pochodzą z prekursorów w szpiku kostnym, a zdolność do reakcji odpornościowej nabywają w tkance limfatycznej przewodu pokarmowego, tkance limfatycznej migdałków, kępek Peyera i w wyrostka robaczkowego. Opuszczając szpik przechodzą przez przydanki zatok żylnych i przechodzą do krwioobiegu. Różnicują się w plazmocyty, produkujące przeciwciała, które stanowią główny element odpornościowy w walce z bakteriami i wirusami. Są więc odpowiedzialne za humoralny typ odporności. Limfocyty B odbywają cyrkulacji między układem limfatycznym a krwionośnym. Recyrkulujące limfocyty B zatrzymują się w strefie podtorebkowej węzłów chłonnych. Dzielą się i przekształcają w dojrzałe komórki plazmatyczne, które zdolne są do wytworzenia immunoglobulin.
Limfocyty B stanowią od 10 do 20% populacji limfocytów. Na swojej powierzchni wykazują obecność receptorów dla immunoglobulin i dla składowych dopełniacza – C3b, C3d, C1q. Również możemy tam znaleźć receptory dla (???).
Wyróżniamy następujące populacje limfocytów B:
- komórki plazmatyczne (komórki efektorowe)
- komórki pamięci – nie biorą udziału w początkowej odpowiedzi immunologicznej. Dopiero w czasie ponownego zetknięcia z tym samym antygenem ulegają przekształceniu w komórki efektorowe i dopiero wówczas produkują dużą liczbę przeciwciał. Komórki pamięci mogą pozostawać przez wiele miesięcy lub lat w organizmie. Nie podlegają podziałom.
Limfocyty T
Powstają w szpiku kostnym, niedojrzałe przechodzą do krwi i zatrzymują się w grasicy, tworząc pulę tzw. Limfocytów pre – T. W grasicy zostają przekształcone w limfocyty T, które odpowiedzialne są za odporność komórkową. Tego typu odporność polega na syntezie substratów odpornościowych i efektach cytotoksycznych wywieranych w stosunku do różnych komórek. Przykładem zjawiska odporności komórkowej są:
- odrzucanie przeszczepów
- efekty cytotoksyczne w stosunku do komórek nowotworowych
- reakcje nadwrażliwości typu późnego
Po pobudzeniu przez antygen, limfocyty T osiedlają się w obwodowych narządach limfatycznych, głównie w węzłach chłonnych w najbliższych dyspozycjach antygenu i podlegają tu transformacji limfoblastycznej, przechodząc szybko w proliferujące limfocyty. Ostatecznie powstają nowe klony małych limfocytów, biorących udział w reakcjach typu komórkowego lub jako komórki pamięci. Limfocyty T ulegają również recyrkulacji między układem limfatycznym a krążenia. Są główną linią obrony przeciw wirusom, infekcjom grzybiczym i bakteriom. Biorą również udział w procesach gojenia ran, procesach regeneracyjnych, zapalnych oraz formowaniu i ewolucji strukturalnej zakrzepów wewnątrznaczyniowych (???).
Limfocyty T wykonują funkcje efektorowe i regulatorowe. Funkcje efektorowe polegają na odrzucaniu przeszczepów (allogeny), cytotoksycznym wpływie na komórki nowotworowe i cytolizie komórki zarażonej wirusami. Funkcje regulacyjne limfocytów T polegają na działaniu hamującym lub pobudzającym proliferację i różnicowanie limfocytów B oraz niektórych własnych subpopulacji linii komórkowej T. Limfocyty T stanowią od 50 do 60% komórek populacji limfocytów.
Używając przeciwciał monoklonalnych na ich powierzchni można wykryć markery pojawiające się w toku dojrzewania limfocytów tego szczepu. W komórkach limfocytów T w korze grasicy dochodzi do ekspresji cząstek różnicujących: CD2, CD3, CD4, CD7, CD8. Większość limfocytów T ginie przed przemieszczeniem do rdzenia grasicy – giną przede wszystkim te, w których doszło do jednoczesnej ekspresji CD4 i CD8. A te, w których występuje ekspresja jednej z tych dwóch cząstek różnicujących – przżywają.
Grasicę opuszczają limfocyty T grasicozależne. Opiszczaja ją jako jeszcze nie w pełni dojrzałe limfocyty i w 60% są to limfocyty T z cząsteczką różnicującą CD4, a 20% - limfocyty z cząsteczką różnicującą CD8.
Wyróżniamy następujące subpopulacje limfocytów
- limfocyty cytotokszyczne (efektorowe, niszczące)
- limfocyty pomocnicze (helperowe)
- limfocyty supresyjne (tłumiące),
- limfocyty pamięci
Limfocyty cytotoksyczne
Są komórkami wykonawczymi, przystosowanymi do bezpośredniego niszczenia upostaciowanych antygenów. Limfocyty cytotoksyczne atakują i niszczą wirusy, a szczególnie komórki zarażone wirusami, niszczą też komórki posiadające antygen, który je zaktywował. Niszczą również komórki nowotworowe, unieczynniają niszczone komórki wytwarzając ogromne ilości limfotoksyn (cytokin). Do limfotoksyn należą m. inn:
- MIF (czynnik hamujący migrację, reagujący z receptorami powierzchniowymi makrofagów, blokując ich migrację i w ten sposób powoduje nagromadzenie komórek w miejscach, gdzie dokonuje się fagocytoza)
- mediatory reakcji nadwrażliwości typu późnego:
* limfocytarny czynnik hemotaktyczny
* czynniki aktywujące fibroblasty i osteoklasty
* TNF b, który którego komórkami docelowymi są głównie komórki nowotworowe
* prostaglandyna E2
Cytokiny
Zaliczamy do nich: limfokiny, monokiny i interleukiny. Są niezbędne do identyfikacji antygenu i koordynacji odpowiedzi immunologicznej. Uwalniane przez makrofagi określane są jako monokiny, a uwalniane przez limfocyty – interleukiny lub limfokiny. Najczęściej są to przekaźniki humoralne, polipeptydy posiadające własne (...). Przez receptory aktywują inne komórki do proliferacji, różnicowania i wydzielania substancji biologicznie aktywnych.
W układach biologicznych pełnią rolę mediatorów regulujących wielkość i typ odpowiedzi immunologicznej. Stymulują również różnicowanie i aktywność krwinek białych.
Dzielimy je na:
- prozapalne – interleukina 1b, TLFa, interleukina 8
- antyzapalne – interleukina 4, 6, 10
Zadaniem interleukin prozapalnych jest udział w aktywowaniu limfocytów B oraz T cytotoksycznych. Do cytokin zaliczamy interleukiny od 1 do 12, interferon a, b, g. Cytokiną jest też czynnik martwicy nowotworów TNF a i b oraz czynnik wzrostu komórek.
Limfocyty cytotoksyczne niszczą komórki za pośrednictwem peryferyny, która uszkadza błony komórkowe obcych komórek, wytwarzając kanały przezbłonowe w komórce docelowej, za czym następuje uwolnienie substancji cytotoksycznych powodujących niemal natychmiastową lizę komórek docelowych.
Limfocyty helperowe
Są to komórki o działaniu regulującym, stymulowane są przez wytwarzaną w fagosomach interleukinę 1, a syntetyzują i wydzielają do otoczenia interleukinę 2 i 3. Interleukina 2 – glikoproteina, jest uniwersalnym stymulatorem całej populacji limfocytów T i B. Pod jej wpływem następuje wzrost i namnażanie limfocytów B oraz zwiększają się właściwości cytotoskyczne limfocytów cytotoksycznych. Ta interleukina pobudza też aktywację makrofagów do fagocytozy oraz zwiększa aktywność limfocytów K i NK.
Limfocyty supresyjne (tłumiące)
Działanie regulacyjne. Są dwukrotnie mniej liczne niż limfocyty T helperowe. Tłumią limfocyty pomocnicze – pośrednio zapewnia to stałą stymulację układu immunologicznego. Aktywne limfocyty supresyjne ograniczają fagocyty (neutrofile, eozynofile), pośrednio wzmagają wytwarzanie przeciwciał przez komórki plazmatyczne oraz stymulują wytwarzanie interleukiny 3.
W przypadku niszczenia komórek T pomocniczych przez wirusa HIV, zwiększa się przewaga limfocytów supresyjnych, a maleje liczba limfocytów pomocniczych. W konsekwencji występuje brak limfocytów pomocniczych (a przez to brak interleukiny 2, hamowanie odpowiedzi komórkowej i humoralnej, utrata zdolności immunologicznej limfocytów T i B, zahamowanie procesu fagocytozy).
Gdy stosunek T pomocnicze/T supresyjne:
- od 1,2 do 3 - norma
- od 0,5 do 1 – umiarkowany defekt odporności
- <0,5 – ciężki defekt odporności
Retrowirusy
Jest 5 typów wirusa HIV (A, B, C, D, E). W świecie najbardziej rozpowszechnione są typy B i C.
U retrowirusów genom zbudowany jest z RNA, po wniknięciu do komórki przez odwrotną transkrypcję jest on przepisywany na DNA – staje się także częścią komórek potomnych. HIV atakuje limfocyty T pomocnicze, prowadząc do ich śmierci. Zakaża przez wolne cząsteczki i zainfekowane komórki (??? krążące, jakie zlokalizowane są w błonie śluzowej szyjki macicy lub cewki moczowej). Wrażliwe na wirusa HIV są również monocyty, makrofagi, komórki śródbłonka, nabłonkowe, astrocyty, oligodendrocyty, komórki dendrytyczne węzłów chłonnych.
W monocytach wirus przenoszony jest po całym organizmie.
Gdy nie jest leczone, w organizmie chorego człowieka powstaje od 10 do 100 miliardów nowych wirusów. Tworzą się szybko i mało precyzyjnie, co sprzyja mutacji i zmianom własności wirusa - dlatego układ immunologiczny nie może go rozpoznać, a leki są mało skuteczne. Pacjent, u którego zostaną zniszczone limfocyty TY pomocnicze podatny jest na zakażenia oportunistyczne, czyli infekcje spowodowane przez mikroorganizmy nie chorobotwórcze dla zdrowych ludzi. Powoduje to zapalenie płuc, opon mózgowych, a w surowicy chorego pojawia się antygen P2k. AIDS rozpoznawany jest wtedy, gdy pacjent choruje na zakażenia oportunistyczne lub gdy liczba limfocytów T helperowych spada poniżej 200/ml.
Inne limfocyty – biorą udział w spontanicznej cytolizie komórek nowotworowych i innych komórek, która jest zależna od udziału przeciwciał. Są to limfocyty K i NK.
Limfocyty NK
Posiadają CD16 i CD56. Stanowią od 10 do 15% krążących, jądrzastych krwinek białych. Nie podlegają dojrzewaniu w obwodowych tkankach limfatycznych. Niszczą komórki bez uprzedniego uczulenia i bez udziału antygenów zgodności tkankowej. Wykazują silną aktywność cytotoksyczną. Niszczą obce komórki za pośrednictwem wytwarzanych przez siebie białek (peryferyn). Limfocyty NK niszczą komórki, które uległy złośliwej transformacji, atakują wirusy i niszczą wirusy opłaszczone przeciwciałem. Ich aktywność zwiększa się pod wpływem interleukiny 2. Komórki NK wytwarzają cytokiny – interleukinę 1, interferon g oraz TNFa (produkowany pod wpływem endotoksyny bakteryjnej).
Interferon g wytwarzany jest również przez limfocyty B. Aktywuje on makrofagi i indukuje występowanie antygenów MHC klasy II na makrofagach. Jest silnym inhibitorem interleukiny 4.
Limfocyty K
Wywierają efekt cytotoksyczny, ulazeżniony od obecności przeciwciał, a liczba komórek docelowych jest wynikiem ziązania komórek K z fragmentem Fc immunoglobulin G. Limfocyty T i B nie tworzą przeciwciał ani cytokin przeciw własnym komórkom i narządom. Limfocyty T skierowane przeciw własnym tkankom zostają zniszczone w grasicy – klonalny zanik limfocytów, a głównym mechanizmem, który zabezpiecza niszczenie własnych tkanek przez limfocyty B jest zmniejszenie ich wrażliwości (alergizacja klonalna).
Układ immunologiczny obdarzony jest pamięcią
Zapewniają ją komórki pamięci. Gdy wprowadzimy antygen, to odpowiedź będzie się szybko nasilać, a potem zmniejszać.
Jest to pierwotna odpowiedź immunologiczna, po pierwszym kontakcie z antygenem. Jeżeli w organizmie pojawi się ten sam antygen po raz drugi, odpowiedź jest natychmiastowa, ponieważ komórki pamięci zostają przekształcone w komórki efektorowe. We wczesnym stadium pierwotnej humoralnej odpowiedzi immunologicznej rozpoznawane są przeciwciała IgM, dalej pojawiają się IgG, które pod koniec stanowią dominującą klasę immunoglobulin. We wtórnej odpowiedzi immunologicznej powstaje mniej IgM, a od początku przeważają IgM.
- 4 -
www.stomka.prv.pl