etiologii HCV
Current standards of treatment of chronic
hepatitis C
P
E
R
S
O
N
A
L
U
S
E
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK, Bydgoszcz
Summary:
Authors present comments for current standards of treatment of acute and chro-
nic hepatitis C on the base of viral kinetics dynamic during therapy and types of treatment
response.
They explain terms of rapid and early (complete and partial) viral response, breakthrough,
relapses and their role as prognostic factors of treatment efficacy.
Słowa kluczowe: ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C • przewlekłe zapalenie
wątroby typu C • leczenie
Key words: acute viral hepatitis C • chronic hepatitis C • treatment
O
N
L
Y
Adres do korespondecji: Waldemar Halota, Katedra Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK, ul. Floriana 12,
85-838 Bydgoszcz, Polska, e-mail: kikchzak@cm.umk.pl
Wstęp
nie HCV lub przy okazji innych chorób, w tym u osób he-
modializowanych.
Schematy dotyczące leczenia chorób wątroby wywołanych za-
każeniami HCV są systematycznie modyfi kowane. Ich podsta-
wą jest coraz lepsza znajomość kinetyki wiremii w przebiegu
skutecznych terapii, większa wiedza na temat różnicowania
tych chorób oraz minimalizowania działań niepożądanych.
W centrum zainteresowania badaczy znajduje się też czas tera-
pii niezbędny dla uzyskania optymalnych wyników. Skracany,
przyspiesza poprawę jakości życia chorych, wydłużany zwięk-
sza szansę na wyleczenie osób, które negatywizację wiremii
HCV uzyskują po 24 tygodniach leczenia [1,2].
Wykazano, że spontaniczna eliminacja wiremii częściej do-
tyczy kobiet niż mężczyzn (odpowiednio 40% i 19%) oraz
ekspozycji w wyniku narażeń zawodowych niż potransfuzyj-
nych, a też objawowych niż pozostałych. Interesujące, że po-
zostaje to bez związku z genotypem HCV i wiekiem osoby
zakażonej. Utrzymywanie się HCV RNA powyżej 6 miesięcy
w zasadzie przesądza o przewlekłości zakażenia.
Na Rycinie 1 przedstawiono typy odpowiedzi wirusologicz-
nej na zastosowaną terapię (1). U zakażonych genotypami
1,4,5,6 HCV w przypadku pierwotnej lekooporności, lecze-
nie nie wpływa na poziom wiremii lub ma niewielki wpływ
na jej stężenie. Wykładnikiem skutecznego leczenia jest ob-
niżenie się wiremii do poziomów niewykrywalnych czułymi
metodami diagnostycznymi. Jeśli w trakcie dalszego lecze-
nia wiremia wzrośnie, mamy do czynienia z przełomem (wy-
łomem). „Nawrót zakażenia” natomiast występuje, jeśli sytu-
acja ta ma miejsce po zakończonym, skutecznym
leczeniu
czyli nie wykrywaniu HCV RNA w momencie zakończenia
leczenia (
end of treatment response
– ETR).
Zasady ogólne
Ustalono precyzyjne kryteria różnicowania ostrego i prze-
wlekłego zapalenia wątroby typu C, co pozwala na unika-
nie błędów w wyborze opcji terapeutycznej. Nie ma wąt-
pliwości, iż liczba ostrych wzw typu C jest wyolbrzymiana,
czemu sprzyja brak charakterystycznego obrazu choroby.
Jedynym obiektywnym kryterium rozpoznania nowego za-
każenia HCV jest pojawienie się HCV RNA w surowicy krwi
w okresie 2 do 14 dni po ekspozycji wraz z towarzyszącym
wzrostem aktywności AlAT.
W praktyce klinicznej nie obowiązuje oznaczanie wiremii HCV
u zakażonych genotypami 2 i 3 HCV. W tych przypadkach wy-
soki stopień wyleczeń zwalnia z obowiązku analizowania wire-
mii w trakcie terapii i w efekcie wykonywanie wówczas wstęp-
nych ilościowych oznaczeń stężenia HCV jest zbędne [3].
Przeciwciała anty-HCV pojawiają się po 20–150 dniach (śred-
nio 60 dni) od ekspozycji. W praktyce rozpoznanie ostrego
wzw C stawiane jest trafnie niemal wyłącznie u osób syste-
matycznie monitorowanych; np. po ekspozycji na zakaże-
12
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Waldemar Halota, Małgorzata Pawlowska
P
E
R
S
O
N
A
L
U
S
E
Rycina 3.
Odpowiedź wirusologiczna a niewykrywalna wiremia
w przebiegu leczenia.
czego. Sprowadza się to zasady 3×80, co oznacza 80% przy-
jętych obu leków w 80% okresie terapii.
Wykładnikiem skutecznego leczenia jest uzyskanie SVR czy-
li niewykrywalnej wiremii utrzymującej się przez dalsze 24
tygodnie po jego zakończeniu.
Zasady szczegółowe
Ostre wirusowe zapalenie wątroby typu C
Rycina 2.
Podstawowe de nicje (opisy w tekscie artykułu).
O
N
L
Y
Chorobę leczymy, gdy utrzymują się objawy lub inne wykład-
niki zakażenia. Stosujemy preparaty interferonu, przy czym
interferony naturalne lub rekombinowane podajemy przez
pierwsze cztery tygodnie codziennie, a następnie 3 razy w ty-
godniu przez kolejne 20 tygodni. Interferony pegylowane
stosujemy według zaleceń producenta przez 24 tygodnie.
Na Rycinie 2 przedstawiono bardziej szczegółowo mode-
le odpowiedzi na leczenie. Dopiero ich analiza pozwala na
indywidualizację schematów terapeutycznych u zakażonych
genotypem 1 HCV. Najbardziej korzystnym prognostykiem
skutecznego leczenia jest szybka odpowiedź wirusologiczna
(
rapid virological response
, RVR), to jest zanik wiremii w cią-
gu pierwszych czterech tygodni leczenia. Zjawisko to powią-
zane jest najczęściej z niskim wyjściowym stężeniem HCV.
W tych przypadkach rutynowo skracamy terapię u zakażo-
nych genotypem 1 HCV do 24 tygodni. Dobrze rokują też
pacjenci uzyskujący tak zwaną pełną wczesną odpowiedź wi-
rusologiczną (
complete early virological response
, cEVR), kiedy
zanik wiremii występuje do 12 tygodnia leczenia. Standard
postępowania przewiduje wówczas 48 tygodniową terapię.
Wyodrębniono też grupę chorych, którzy w 12 tygodniu le-
czenia obniżyli wiremię o co najmniej dwa logarytmy dzie-
siętne w stosunku do wartości sprzed leczenia, natomiast
próg wykrywalności przekroczyli do 24 tygodnia. Są to chorzy
z tzw. częściową wczesną odpowiedzią wirusologiczną (
partial
early virological response
, pEVR). Istotę problemu przedstawia
Rycina 3 [4,5]. W rutynowym postępowaniu leczy się ich po-
dobnie długo jak poprzednią grupę, aczkolwiek coraz czę-
ściej wskazuje się, że powinni być leczeni dłużej, gdyż praw-
dopodobnie okres negatywizacji wiremii HCV jest u tych
chorych za krótki dla uzyskania trwałej odpowiedzi wiruso-
logicznej (
sustained viral response
– SVR). Zdaniem badaczy
powinien być on wydłużony o dalsze 24 tygodnie dla zwięk-
szenia całkowitej dawki leków. Nie traci na aktualności po-
gląd, iż w ścisłym związku ze skutecznością terapii pozostaje
tak zwana przystosowalność (adherencja), czyli jak najpeł-
niejsza realizacja przez pacjenta zleconego schematu leczni-
Czas rozpoczęcia terapii zależy od wysokości wiremii w ósmym
lub dwunastym tygodniu obserwacji. Gdy przekracza ona
800.000 IU/mL w pierwszym terminie, leczenie rozpoczy-
namy w 9. tygodniu, gdy jest niższa i nadal wykrywalna w 12.
rozpoczynamy je w 13. tygodniu obserwacji.
Przewlekłe zapalenie wątroby typu C
Podstawowym standardem terapeutycznym jest leczenie sko-
jarzone interferonem pegylowanym alfa i rybawiryną. W uza-
sadnionych przypadkach, np. przy przeciwwskazaniach moż-
liwe jest stosowanie innych interferonów w monoterapii lub
w połączeniu z rybawiryną.
Leczenie prowadzimy przez 24 tygodnie u zakażonych geno-
typem 2 lub 3 oraz u zakażonych genotypem 1 HCV z niskim
wyjściowym stężeniem HCV (poniżej 600.000 IU/mL) uzy-
skujących szybką odpowiedź wirusologiczną. Chorych z cEVR
leczymy przez 48 tygodni. W przypadku polskich standardów,
chorych z pEVR powinno się leczyć przez 72 tygodnie, aczkol-
wiek jest to wskazanie ekspertów, którego jak dotychczas nie
uwzględniono w programach terapeutycznych NFZ [6].
Marskość wątroby etiologii HCV
Zaleca się kwalifi kowanie do terapii wyłącznie chorych w okre-
sie wyrównania czynności wątroby. W tych przypadkach naj-
częściej prowadzenie leczenia skojarzonego jest utrudnione,
stąd dominuje monoterapia jednym z interferonów. Czas le-
czenia nie został określony, może sięgać do kilku lat.
13
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com
Rycina 1.
Leczenie a modele zachowań wiremii HCV.
Prognozowanie skutków terapii, przerwanie leczenia
lifi kowane w pierwszej kolejności. W świetle omawianego
konsensu opracowanego w połowie ubiegłym roku są to pa-
cjenci z zaawansowanym procesem chorobowym, zakwalifi -
kowani do przeszczepienia wątroby lub z reaktywacją choro-
by po tym zabiegu, hemodializowani, zwłaszcza oczekujący
na przeszczepienie nerki oraz współzakażeni HBV lub HIV.
Szczególną grupą w tym przypadku są chorzy leczeni wcze-
śniej nieskutecznie [7]. W rzeczywistości brakuje dla nich
innych opcji terapeutycznych niż wcześniej opisane. Jeśli wy-
magają oni ponownej terapii, staramy się zmienić preparat
interferonu upatrując w tym szansy chorego. Wykazano, że
przypadki reterapii częściej kończą się sukcesem u chorych
z nawrotem niż u pozostałych.
W praktyce klinicznej szczególnie trudną decyzją jest przerwa-
nie leczenia u chorych nie rokujących uzyskania trwalej od-
powiedzi wirusologicznej na leczenie. Dotyczy to pacjentów,
u których nie uzyskujemy oczekiwanego wpływu leków na ki-
netykę wiremii, analizowaną w 12 i 24 tygodniu obserwacji. Są
to chorzy, u których w 12 tygodniu nie obserwuje się obniże-
nia wiremii o dwa logarytmy lub ci, którzy odpowiedzieli czę-
ściowo (pEVR) ale nie wyeliminowali wirusa z surowicy krwi
w 24 tygodniu leczenia. W tych przypadkach kontynuowanie
terapii pozbawione jest szansy terapeutycznej. Każdy chory
powinien być dokładnie informowany przed rozpoczęciem
leczenia o takim ryzyku. Do tej grupy należą również pacjen-
ci, u których terapia nie wywołuje żadnego wpływu na zacho-
wanie wiremii. Problem w tym, że nie sposób ich wyselekcjo-
nować wcześniej niż po 4 tygodniach leczenia; a praktycznie
udaje się ich wykluczyć dopiero po następnych ośmiu.
P
E
R
S
O
N
A
L
U
S
E
Uwagi końcowe
W obowiązujących zaleceniach odstąpiono od rygorystycz-
nego wymogu kwalifi kacji do leczenia wyłącznie chorych
z zaawansowaną patologią wątroby. Wynika to z licznych
prac wskazujących, iż skuteczność leczenia jest tym lepsza
im szybciej chorzy są do niego kwalifi kowani. Odrębnym
problemem są objawy niepożądane, które nierzadko unie-
możliwiają realizację założonego schematu terapeutyczne-
go. Dotyczy to zwłaszcza zaburzeń psychicznych, jak i cyto-
penii, które mają szczególnie niekorzystne znaczenie w tym
względzie. Wymagają one aktywnego równoległego leczenia
w niezbędnych przypadkach. Należy się spodziewać, iż do
rutynowej praktyki medycznej wejdzie niebawem monito-
rowanie stężenia rybawiryny.
Od opisanych zasad dopuszcza się wyjątki, do których nale-
żą na przykład osoby z zaburzeniami odporności lub z za-
awansowanym procesem chorobowym, w których omówio-
ne zasady nie obowiązują.
Dylematy związane z zagwarantowaniem
pierwszeństwa w dostępie do leczenia
Nie ma wątpliwości, że wśród chorych oczekujących na le-
czenie znajdują się osoby które powinny być do niego kwa-
O
N
L
Y
Piśmiennictwo:
1. Marcelin P, Heathcote E J, Craxi A: Which patients with genotype 1 chro-
nic hepatitis C can benefi t from prolonged treatment with the ‘accordion’
regimen? J Hepatol, 2007; 47(4): 580–87
2. Berg T, von Wagner M, Nasser S et al: Extended treatment duration for
hepatitis C virus type 1: comparing 48 versus 72 weeks of peginterfe-
ron-alfa-2a plus ribavirin. Gastroenterology, 2006; 130(4): 1086–97
3. Marcelin P, Jansen DM, Hadzyiannis S et al: Differentiation of early vi-
rologic response (EVR) into RVR, complete EVR (cEVR) and partial EVR
(pEVR) allows for a more precise prediction of SVR In HCV genotype 1 pa-
tients treated with peginterferon alfa-2a (40KD) and ribavirin (COPEGUS).
58{th Anual Meeting of the AASLD, Boston, 2007
4. Pawłowska M, Halota W: Wysokość wyjściowej wiremii HCV a efektyw-
ność terapii. Med Sci Rev Hepatologia, 2007; 7: 29–31
5. Yu JW, Wang GQ, Sun LJ et al: Predictive value of rapid virological re-
sponse and early virological response on sustained virological respon-
se in HCV patients treated with pegylated interferon alfa-2a and ribavi-
rin. J Gastroenterol Hepatol, 2007; 22: 832–36
6. Polska Grupa Ekspertów HCV: Konsensus leczenia wirusowego zapale-
nia wątroby typu C. Zakopane, 2007
7. Sherman M, Yoshida EM, Deshenes M et al: Peginterferon alfa-2a (40KD)
plus ribavirin in chronic hepatitis C patients who failed previous interfe-
ron therapy. Gut, 2006; 55(11): 1631–38
14
Electronic PDF security powered by IndexCopernicus.com