-miejscowy proces wywołany różnymi czynnikami –natury
mechanicznej,fizycznej, chemicznej lub biologicznej.
Migracja leukocytów w
miejsce objęte stanem
zapalnym
a)rozszerzenie naczyńmikrokrążeniai zwiększenie przepływu krwi
b)zwiększenie przepuszczalności ścian naczyńdla białek osocza
c)przechodzenie granulocytów a potem agranulocytów z krwi do tkanek
d)wzmożony napływpłynu surowiczego do tkanki –obrzęk (edema)
Miejscowa reakcja zapalna:
1. Mediatory (modulatory zapalenia) cytokiny – monokiny,
limfokiny, chemokiny),l
ipidowe
(leukotrieny, tromboksany),
aminy
(histamina, serotonina),
białka osocza
(kininy, białka dopełniacza)
/ obrzęk, ból, chemotaksja leukocytów, zmiany naczyniowe /
Ogólnoustrojowa reakcja zapalna:
/
wzrost temperatury ciała (IL-1), osłabienie, leukocytoza (CSF) /
Cytokiny prozapalne
Mediatory zapalenia IL-1b
1. Wytwarzana najefektywniej przez aktywowane monocyty/makrofagi
(główny regulator odpowiedzi zapalnej.
2. Induktory : LPS G (-), peptydoglikan, fragmenty dopełniacza, IL-1, IL-2,
TNF
EFEKTY:
3. Wzmożone
wytwarzanie
i chemotaksja neutrofilów i monocytów via
G-
CSF, GM-CSF, M-CSF . Wzmaga uwalnianie histaminy przez komórki
tuczne, oraz wzmaga degranulacje eozynofilów, wytwarzających
prostaglandyn pobudzając wytwarzanie fosfolipazy A2, uwalniającej
kwas arachidonowyz fosfolipidów błony komórkowej.
4. Synteza białek ostrej fazy CRP w wątrobie
5. Wzmacnia przyleganie limfocytów i neutrofilów do komórek
śródbłonka via zwiększenie ekspresji adresyn: Selektyna E, ICAM-
1,VCAM-1.Oddziałuje na śródbłonek: zwiększa jego przepuszczalność
6. Aktywność prokoagulacyjna: synteza inhibitora aktywatora
plazminogenu
7. Stymulacja syntezy czynnika aktywującego płytki PAF
8. Endogenny pirogen (gorączka), senność, jadłowstręt
9. Aktywator limfocytów B (Ig) i T (IL-2,IFN-y)
1
IL-6
Chemokinyprozapalne
-
wytwarzane w trakcie reakcji zapalnych pod wpływem cytokin
IL-1, TNF, IL-6 lub samego czynnika infekcyjnego. Rekrutowanie
leukocytów do miejsc objętych procesem zapalnym (homing)
1. Wytwarzana przez: monocyty/makrofagi, oraz fibroblasty, śródbłonki,
komórki T i B i inne., główny induktor: IL-1. Funkcja regulacja odpowiedzi
immunologicznej, reakcji zapalnej, krwiotworzenie.
2. Wzmaga wytwarzanie niektórych białek ostrej fazy (ceruloplazmina,
składnik C3 dopełniacza, czynnik B dopełniacza
3. Reakcja ostrej fazy: el., odpowiedzi nieswoistej (CRP), główny induktor
IL-6
4. IL-1, TNF, Interferony oraz IL-6 – czynniki podwyższające temperaturę
ciała.
-
ChemokinyCXC np. IL-8, GRO-α, IP-10, SDF-1
-
ChemokinyCC np. MCP-1, RANTES
ChemokinyCXC np. IL-8, GRO-a, IP-10, SDF-1
ChemokinyCC
IL-8 -
wytwarzana pod wpływem IL-1,TNF, mieszanina dwóch polipeptydów
-
pierwsza izoforma wytwarzana przez aktywowane makrofagi, druga –
komórki śródbłonkowe
-
Obydwie IL., wykazują podobne właściwości względem neutrofili
Równocześnie aktywacja migracji bazofili, limfocytów T i komórek NK
a) chemotaksja do miejsc zapalenia
b) degranulacja ziarnistości, „wybuch oddechowy”, działanie
cytotoksyczne
GRO-α
- chemotaksja i wzmocnienie adhezji neutrofili do komórek
śródbłonka
IP-`10
- białko indukowane przez interferon., chemotaktyczne dla limfocytów
i komórek NK
SDF-1 –
czynnik pochodzący z komórek zrębowych; chemotaktyczny dla
limfocytów i monocytów i DC.
MCP-1
– białko chemotaktyczne dla monocytów ale także dla limfocytów T,
komórek NK, eozynofilów, komórek tucznych, bazofilów; aktywacja
cytotoksyczności komórek CD8+, NK, uwalnianie histaminy, synteza
leukotrienówprzez komórki tuczne i bazofile.
RANTES
- wytwarzają je aktywowane limfocyty T a chemotaktyczne względem
monocytów, T, NK, DC, eozynofilów, uwalnianie histaminy
2
Migracja leukocytów przez ścianę
naczynia
Etapy przechodzenia leukocytów przez ścianę
naczynia
•
Limfocyty
– poprzez żyłki z wysokim śródbłonkiem HEV –
w obwodowych narządach limfatycznych
•
Pozostałe leukocyty
via żyłki pozawłosowate narządów
nielimfatycznych
•
Dlaczego leukocyty nie opuszczają łożyska naczyniowego w
obrębie naczyńwłosowatych ????
1. Toczenie -
(selektyny i odpowiednie ligandy)
2. Aktywacja -
(śródbłonka / toczących sięleukocytów)
3. Ścisła adhezja -
(integryny leukocytów – cząsteczki Ig-
podobne śródbłonków)
4. Diapedeza -
(transmigracja leukocytów pomiędzy komórki
śródbłonkowe –udziałenzymów degradujących ECM
CAMs–cząsteczki uczestniczące w adhezji
komórek
SELEKTYNY i ich ligandy
–toczenie sięleukocytów po śródbłonku. CRD-
domena lektynowa (wiązanie glikoprotein ligandu., domena EGF-
podobna., domena podobna do białek regulujących aktywność
dopełniacza., częśćtransbłonowa.
SELEKTYNA L –(CD62L)
leukocytarna.
SELEKTYNA E
– śródbłonkowa., obecna na aktywowanych IL-1,LPS, TNF
komórkach śródbłonka
SELEKTYNA P
- uwalniane z ziarnistości α płytek krwi oraz z ciałek
WeibelaPalade’aśródbłonków. Aktywator: histamina
SELEKTYNY
– odpowiadają za zainicjowanie powierzchni
kontaktu toczących się leukocytów ze śródbłonkiem np. z
grupami –CHO mucyn (ligand)
MUCYNY
–ligandy dla endotelialnychselektyn
INTEGRYNY
– heterodimeryczne białka leukocytów wiązane z
cząsteczkami
ICAMs
–Ig-podobne adhezyny(śródbłonka)
3
Toczenie sięleukocytów
Aktywacja
-
toczenie się leukocytów warunkowane jest poprzez odpowiednie
oddziaływanie
selektynz odpowiednimi ligandami
-
mediatory zapalne: IL-1, TNF, LPS, histamina, trombina, chemokiny
prozapalne indukująekspresjęcząsteczek adhezyjnych CAMsna powierzchni
komórek śródbłonka (selektynyP, D, E)
-
na powierzchni śródbłonków muszą pojawić się chemokiny
(aktywacja śródbłonka) aby zaktywowaćtoczące sięleukocyty
-
w jaki sposób chemokiny dostają się z tkanek do warstwy komórek
śródbłonka ?
•
Aktywny transport pęcherzykowy IL-8 z warstwy podśródbłonkowej
na powierzchnie komórek śródbłonkowych lub same endoth.
Zaktywowane cytokinamiwytwarza chemokiny
•
udział mikrokosmków (glikokaliksu) śródbłonka w wyłapywaniu
chemokinz łożyska naczyniowego
•
Zaktywowane (chemokiną prozapalną) śródbłonki zmieniają
właściwości leukocytarnychintegryn!!!!
-
Selektyny P
– uwalniane z ziarnistości α płytek krwi oraz z ciałek Weibela
Palade’aśródbłonków. Aktywator: histamina
-
SelektynyE
–na powierzchni aktywowanych cytokinami zapalnymi komórek
śródbłonkowych
-
SelektynyL
–na powierzchni większości leukocytów
Ligandy dla selektyn
Glikoproteiny, glikolipidy (glikokaliksu) np.
Mucyny
( oligosacharydy połączone wiązaniem O-glikozydowym)
Ścisła adhezja
Wyznaczanie trasy wędrówki leukocytów
-
po wzajemnej aktywacji leukocytarne
integryny
wykazują większe
powinowactwo do swoich endothelialnych ligandów (Ig-podobne CAMs lub
białek ECM)
-
Integryny adhezji leukocyt –śródbłonek ( integryny β2, α4β1, α4β7)
np.
integryny β2 (LFA-1)
antygen związany z funkcjami leukocytów
połączony ze śródbłonkowąadhezynąICAM-1 (Ig-podobne CAMs)
integryny α4β1, α4β7
(leukocytarne)-MAd-CAM, VCAM-1 (śródbłonek)
-
Integryny adhezji leukocytów z białkami ECM (integryny β1)
np. VLA- 4 –
ekspresja w limfocytach, monocytach,NK, bazofile,eozynofile oddziałują z
VCAM-1 śródbłonka
PECAM-1 (CD-31)
cząsteczki znajdujące sięna lateralnych
powierzchniach sródbłonkówi płytek krwi oraz na większości
monocytów, neutrofilów oraz połowie krążących limfocytów
CD31 –CD31 Oddziaływania homofilowe;
Wyznaczanie trasy wędrówki leukocytów między komórkami
śródbłonka
Cząsteczki VCAM, ICAM, PECAM-1 (śródbłonkowe) – Ig-podobne cząsteczki
adhezyjne –
oddziałująz integrynamileukocytów (ścisła adhezja)
Cytokiny zapalne: indukują ekspresję cząsteczek Ig-podobnych na
śródbłonku
4
-
Diapedeza
Mechanizm migracji ukierunkowanej limfocytów
Diapedeza (transmigracja) leukocytów przeciskających się pomiędzy komórkami
śródbłonka, przechodząc do tkanek
Aktywowane leukocyty –wytwarzająwiele enzymów ułatwiających poruszanie się
w poprzek naczynia
Chemoattractant
* Metaloproteinazycynkowe
* Proteinazy serynowe
* Plazmina
* Katepsynylizosomalne
Gprotein
7TMReceptor
Leukocyte Trafficking
Mechanizm migracji ukierunkowanej limfocytów
Mechanizm migracji ukierunkowanej limfocytów
chemokina
Enzym
efektorowy
Enzym
efektorowy
Rearanżacja
cytoszkieletu
cAMP PKA
IP
3
DAG
PKC
GTP-azy
Rho
Ca
2+
5